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《敦煌本纪》所处的历史时期是清末民初，从1910年开始，时间跨度长达28年。

索氏一族被尊为“敦煌义人”，几辈祖先在河西一带为民请命，不惜舍生取义，捐出了七颗脑袋，直到“血衣”传到当家人索敞。索敞谨小慎微，深居简出，生怕家族的血腥宿命降临在自己身上，然而他不知，深宅之内，一个密谋已久的圈套正在向他逼近。

世兴堂名医沈破奴，早年逃难流落至敦煌，凭借个人的天资与勤勉有了立锥之地，日子虽不富贵，但也裕如，他的身世隐藏着关外三县的秘密。

敦煌沙州城的小商人胡恩可，一次偶然的中原之行，让他深感道路闭塞、贸易乏力。他颇具手腕，开始秘密地给儿子们“铺路”。先是许诺在莫高窟的崖壁上，给索氏开一座家窟，以彰显其祖辈的忠勇功绩，而后又威逼利诱，与沈破奴结成了儿女亲家。岂料，这一番行为突然中断，胡恩可罹患了中风，缠绵病榻，看尽了人世上的冷暖和恩仇。从此，儿子们这一辈人的大光阴开始了……